メグ・アルトマン：ジョディ・フォスター

バーナム：フォレスト・ウィテカー

ラウール：ドワイト・ヨアカム

ジュニア：ジャレッド・レト

サラ・アルトマン：クリステン・スチュワート

スティーブン・アルトマン：パトリック・ボーショー

リディア・リンチ：アン・マグナソン

イヴァン・カーランダー：イアン・ブキャナン

裏窓の隣人：アンドリュー・ケヴィン・ウォーカー

キーニー巡査：ポール・シュルツェ

モラレス巡査：メル・ロドリゲス

スワット隊員：リチャード・コナント

　　　　　　　ポール・サイモン

　　　　　　　ビクター・スラッシュ

　　　　　　　ケン・ターナー

　ニューヨーク・マンハッタンの高級住宅内――。
　離婚したばかりのメグ・アルトマン（ジョディ・フォスター）は、10歳の娘、サラ（クリステン・スチュワート）を連れて、不動産屋のリンチ（アン・マグナソン）とカーランダー（イアン・ブキャナン）に案内され、新しい引越し先の家の下見に出掛けた。案内された豪華なタウンハウスは４階建て、エレベーター付き。しかしそれだけではなくある秘密の部屋が設置されていた。

　”パニック・ルーム”――緊急時の避難用スペースとして設計されたそれは、4000ポンドの鋼鉄のフレームと２トンのコンクリートで固められた部屋だった。換気装置が完備され、非常用の物資もふんだんに備蓄されていた。赤外線センサーによって自動的に開閉するドアには、頑丈なデッドボルト。窓はなく、内部から16台の監視カメラで家中全体をモニターできるシステムとなっていた……。

　引越しの手続きを済ませ、母子の新たな生活が始まったその晩、事件は起こった。バーナム（フォレスト・ウィテカー）、ジュニア（ジャレッド・レト）、そしてラウール（ドワイト・ヨーカム）の３人の男たちが邸内に忍び込んできたのである。

　実はその家はさる金融界の大富豪が残した屋敷だったが、その富豪の死後、遺族の間で遺産の相続争いが起きていた。遺族の一人であり、遺産配分の不満を抱えていたジュニアがギャンブル中毒で多額の借金返済に追われ、家族にも見捨てられていた”パニック・ルーム”の設計者バーナムをそそのかし、その部屋の内部に隠されたと目される遺産の半分を盗みにきたのだった。バーナムは、ジュニアが飛び入りで参加させた正体不明のラウールに不信感を抱きつつも、計画に乗るしかなかった。”第三者保管機関”であり空き家と踏んで押し入った３人は、

４階にはサラが、３階にはメグが眠っていることを知り、激しく動揺する。意見が対立し、いがみ合う３人の侵入者たち。そんな中、異変に気付いたのはメグだった。邸内を徘徊する３人の侵入者をモニターで確認したメグは、階上へ上がってサラを抱きかかえ、密かに逃げようと試みる。しかし３人に発見され、追い詰められた母子は間一髪、”パニック・ルーム”へと駆け込んで、一瞬難を逃れた。

　男たちの目的が”パニック・ルーム”内部にあるとは知らないメグは、室内の電話で警察への通報を試みるが、未接続のため連絡ができない。メグは意を決して、邸内マイクを通じて侵入者たちへ、警察へ通報したから早く出て行けと虚偽の警告をする。しかし電話が未接続であることに感づいている男たちは、逆にモニター画面を通じてメグたちに部屋から出てくるように脅迫しながら、ハンマーで部屋の外壁を叩き壊し続けた。すると突然、このままでは埒が明かないと怒り狂ったジュニアは、プロパンガスのホースを換気口へ突っ込むと、バーナムの制止も聞かず、バルブを開いて密室内へとガスを送り始めた。ガスの匂いに気付いたメグは、ビニールテープで換気口を塞ごうと試みるが、完全に塞ぎきることができない。メグは危険な賭けに出た。備え付けの防火布をサラに巻き付けると、自分はコンロ着火器具を換気口に突っ込みスイッチを押した。弾き出された火花はガスに引火、誘爆の炎は室内に渦巻き、さらには室外のジュニアにも襲いかかり大火傷を負わせた。辛くも危機を脱したメグだったが、娘の身体の急変に再び窮地に追い込まれた。糖尿病を患っているサラは、一定時間内にインシュリンの注射をしないと、命が危ない状況に陥ってしまう。しかし注射器は部屋の外。状況が好転せず、さらに対立を深めて罵り合う男たちの隙を突いて、メグは部屋を抜け出し、注射器が置いてある娘の部屋へと向かうのだが…。